Cancro, scoperta clamorosa di due scienziati italiani

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Una nuova scoperta internazionale sul fronte della ricerca contro il cancro, firmata da scienziati italiani. In sintesi, è stato individuato il meccanismo innescato da un’importante fusione di due geni, FGFR3 e TACC3, che causa alcuni tumori umani tra cui il glioblastoma, il più aggressivo e letale dei tumori al cervello: elemento cardine di questo meccanismo è l’ aumento del numero e dell’ attività dei mitocondri, organelli presenti all’interno della cellula che funzionano come centraline di produzione di energia. Risultato: ne deriva una maggiore disponibilità di energia per il moltiplicarsi e diffondersi incontrollato delle cellule tumorali.

DALL’ITALIA AGLI STATI UNITI

La scoperta, su un tema estremamente complesso, ha portato gli scienziati a usare farmaci già esistenti, che interferiscono con l’attività dei mitocondri per bloccare la crescita dei tumori umani in laboratorio e negli animali. Lo studio viene pubblicato sulla rivista Nature ed è stato condotto da un gruppo di ricercatori della Columbia University di New York guidati da Antonio Iavarone ed Anna Lasorella: nel Duemila entrambi avevano abbandonato l’Università di Roma e l’Italia per trasferirsi negli Stati Uniti, non prima di avere accusato di nepotismo l’Ateneo; una denuncia ripresa dai giornali, che aveva innescato querele, ricorsi al Tar e processi. Acqua passata. Ora il nuovo riconoscimento per il lavoro svolto negli Usa, dove indubbiamente hanno trovato un contesto capace di valorizzare il loro lavoro.

NUOVA SCOPERTA

Gli scienziati ritengono che l’aggiunta dei farmaci che interferiscono con la produzione di energia da parte dei mitocondri porterà benefici importanti per il trattamento personalizzato dei tumori sostenuti dalla fusione genica FGFR3-TACC3. Il traguardo odierno, oltretutto, è stato preceduto da un primo step: in uno studio pubblicato sulla rivista Science nel 2012, lo stesso gruppo di ricercatori aveva scoperto la fusione di FGFR3 e TACC3 come causa del 3% dei casi di glioblastoma. Si tratta del tumore più frequente e maligno del cervello, colpisce individui di tutte le età, inclusi i bambini, ma è più frequente tra i 45 e i 70 anni. Purtroppo la chirurgia, seguita da radioterapia e chemioterapia, non è ancora in grado di curare questo tipo di cancro, che uccide la maggior parte dei pazienti in meno di due anni. Ecco perché migliorare le conoscenze sui meccanismi che promuovono il glioblastoma e lo rendono così difficile da curare è l’unica strada per poterlo aggredire più efficacemente.

LE PROSPETTIVE

Dopo la scoperta iniziale del team Iavarone-Lasorella, altri studi hanno riportato che la stessa fusione genica è presente con percentuali simili a quella del glioblastoma anche in altri tumori umani come il carcinoma del polmone, dell’esofago, della vescica, della mammella, della cervice uterina, ed il carcinoma della testa e del collo: tumori che colpiscono globalmente varie migliaia di persone ogni anno. «FGFR3-TACC3 è probabilmente la più’ frequente fusione genica descritta finora nel cancro – osserva Antonio Iavarone, co-leader dello studio, che in questi giorni si trova in Italia -. Con questa ricerca siamo finalmente riusciti a capire come FGFR3-TACC3 induce e perpetua i tumori maligni e possiamo sfruttare i nuovi obiettivi terapeutici in una cura sempre più personalizzata del cancro».

«CASCATA DI EVENTI»

Lo studio descrive una complessa cascata di eventi scatenati dalla presenza della fusione genica che convergono nell’aumento della attività’ mitocondriale. Applicando un’ampia serie di analisi, gli scienziati hanno scoperto che FGFR3-TACC3 attiva una proteina chiamata PIN4. Dopo l’attivazione, PIN4 raggiunge altri piccoli organelli cellulari, i perossisomi, che normalmente metabolizzano grassi e producono carburante per l’attività mitocondriale. Infatti, il numero di perossisomi aumenta di 4-5 volte dopo l’attivazione di PIN4 da parte di FGFR3-TACC3, cosi come aumenta la loro attività metabolica causando l’accumulo nella cellula di sostanze ossidanti. Queste sostanze stimolano la produzione di PGC1-alfa, il fattore fondamentale per il metabolismo mitocondriale, che quindi diventa libero di stimolare in maniera non coordinata l’attività’ dei mitocondri e la produzione di energia. «Il nostro studio fornisce la prima evidenza che geni-chiave dello sviluppo tumorale causano direttamente una iperattività mitocondriale spiega la professoressa Anna Lasorella, co-leader dello studio -. Questo lavoro individua anche per la prima volta il coinvolgimento dei perossisomi nell’evoluzione tumorale e ci suggerisce come poter incidere sulle fonti energetiche cellulari per colpire il tumore. Infatti, in esperimenti su cellule tumorali in coltura ed in modelli animali di glioblastoma generati da FGFR3-TACC3, il trattamento con gli inibitori del metabolismo mitocondriale ha interrotto la produzione di energia e fermato la crescita tumorale».

FARMACI COMBINATI

La combinazione di farmaci che inibiscono l’attività mitocondriale e quella enzimatica di FGFR3-TACC3 potrebbe risultare utile nel trattamento dei tumori che contengono FGFR3-TACC3. In studi precedenti i ricercatori della Columbia University avevano dimostrato che i farmaci che bloccano direttamente l’attività enzimatica della fusione genica – i “farmaci-bersaglio” o “targeted drugs” – causavano un aumento della sopravvivenza di topi affetti da glioblastoma. Per questo, i farmaci-bersaglio che hanno mostrato efficacia in laboratorio vengono tuttora testati in pazienti con glioblastoma positivo per FGFR3-TACC3 in studi clinici diretti da uno dei co-autori del presente studio, il professor Marc Sanson dell’Ospedale Pitie’ Salpetriere a Parigi. «Farmaci che inibiscono enzimi di tipo chinasi sono stati usati in alcuni tipi di tumori con risultati incoraggianti – conclude il professor Iavarone -. Tuttavia, con il tempo il tumore diventa resistente a questi farmaci e progredisce. Noi ipotizziamo che si possa prevenire resistenza e recidiva tumorale attraverso una simultanea inibizione del metabolismo mitocondriale e di FGFR3-TACC3. Stiamo testando questa nuova ipotesi nei nostri laboratori della Columbia University».

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